Neue Ergebnisse von Wissenschaftlern der KFO5002: das Tumorstroma beeinflusst die Subtypen-Identität sowie die therapeutische Vulnerabilität im Pankreaskarzinom
Von Shiv Singh und Elisabeth Heßmann
Von den beiden bekannten PDAC-Typen (klassischer und basaler Typ) hat der basale Typ (basal like, BL) einen schlechten klinischen Verlauf und ist resistent gegen Chemotherapie. Wie aus dem weniger aggressiven und behandelbaren klassischen Typ der tödliche basal-ähnliche Typ wird, ist eine Frage, die Wissenschaftler mit Nachdruck herauszufinden versuchen.
Die Singh-Gruppe (SP2) beschäftigt sich mit der Entschlüsselung des molekularen Dialogs zwischen klassischen und basal-like Subtypen des PDAC und dem umgebenden Immunenvironment. Es ist bekannt, dass Gruppen von Immunzellen, die so genannten zytotoxischen T-Zellen, Krebszellen effizient abtöten. Eine andere Gruppe von Immunzellen, die so genannten tumorassoziierten Makrophagen, können diese schützenden zytotoxischen T-Zellen jedoch unterdrücken, so dass Krebszellen wachsen und sich ausbreiten können. Daher richteten Singh und Kollegen ihre Aufmerksamkeit auf Makrophagen mit der Hypothese, dass sie eine zentrale Rolle für die Tumorbiologie und Therapieresistenz im PDAC spielen. Tatsächlich produzieren in das PDAC invadierende Makrophagen ein stark entzündliches Molekül, den Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), der den weniger aggressiven klassischen PDAC-Subtyp in den basalen Typ umwandelt, der mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist. Interessanterweise und wie in verschiedenen präklinischen PDAC-Modellen, einschließlich der im Kontext der KFO5002 erzeugten, gezeigt wurde, fördern Tumorzellen die toxische TNF-α-Produktion von Makrophagen durch die Sekretion des Chemokins CCL2.
Da CCL2 in BL-PDAC-Subtypen sehr stark exprimiert wird, führte das Singh-Labor anschließend eingehende molekulare Studien durch, um den mechanistischen Hintergrund der CCL-Transkription aufzudecken. Diese Analysen zeigten eine subtypspezifische Expression und Regulation von Transkriptionsfaktorkomplexen. Die Singh-Gruppe stellte eine starke Expression des Transkriptionsfaktors cJUN/AP1 vor allem beim basalen Typ fest, während JUNB/AP1 in klassischen Tumoren angereichert war. Auch die Bindungsprofile von cJUN in basal-like und JUNB in klassischen Tumoren waren bemerkenswert unterschiedlich. Mit Hilfe von Techniken der cJUN-Depletion konnte die direkte Regulierung von CCL2 durch cJUN gezeigt werden. Entscheidend ist, dass eine exogene Behandlung oder Überexpression von TNF-α in den Tumorzellen auch die cJUN-CCL2-Achse induzierte.
Der nächste Schritt war der Versuch, diese Signalachse zu unterbrechen, um den differenzierten klassischen Phänotyp zu fördern. Leider ist die Hemmung der Transkriptionsfaktoraktivität von cJUN schwierig, und die Behandlung mit Anti-TNF-α-Antikörpern schlug in Tiermodellen fehl. Daher haben wir nach pharmakologisch angreifbaren transkriptionellen Co-Regulatoren gesucht, die an der Aufrechterhaltung der TNF-α-cJUN-CCL2 Achse beteiligt sind. Unter den BL-spezifischen aktiven Transkriptionsregionen fanden wir nicht nur cJUN, sondern auch das Bromodomän-Protein BRD4. Aufgrund seiner Beteiligung an der Regulierung von inflammatorischen Gensignaturen untersuchten wir, ob BRD4 die cJUN-Expression direkt reguliert. Tatsächlich führte die pharmakologische Hemmung von BRD4 durch JQ1 zu einer Verringerung der cJUN- sowie der CCL2-Expression. Die Singh-Gruppe hat nicht nur die Bedeutung dieser neu identifizierten TNF-α-BRD4-cJUN-CCL2-Makrophagen-Achse für das Überleben von PDAC-Patienten hervorgehoben, sondern auch präklinische Behandlungsstudien durchgeführt und gezeigt, dass die BRD4-Hemmung bei basal-like Tumorsubtypen eine reale Möglichkeit bietet, die Zytokinsekretion zu stoppen, die Makrophagenrekrutierung zu verringern, die Tumordifferenzierung zu verbessern und schließlich die Überlebensdauer der Patienten zu erhöhen.
Insgesamt hat die Arbeit des Singh-Labors gezeigt, dass die Tumorzellen des BL-Subtyps Faktoren absondern können, die pro-tumorgene Makrophagen rekrutieren, die die Tumorzellen mit TNF-α versorgen, um einen aggressiven PDAC-Phänotyp zu fördern. Die Arbeit der Singh-Gruppe unterstreicht die Bedeutung subtyp-spezifischer Veränderungen der Genomdynamik für die Therapieentscheidung bei PDAC. Der Artikel zu dieser wichtigen und innovativen translationalen Forschungsarbeit wurde kürzlich in Nature Cancer veröffentlicht und in Cancer Discovery besprochen.
Referenz (Mitglieder der KFO5002 sind fett hervorgehoben):
TNF-α-producing Macrophages Determine Subtype Identity and Prognosis via AP1 Enhancer Reprogramming in Pancreatic Cancer.Mengyu Tu, Lukas Klein, Elisa Espinet, Theodoros Georgomanolis, Florian Wegwitz, Xiaojuan Li, Laura Urbach, Adi Danieli-Mackay, Stefan Küffer, Kamil Bojarczuk, Athanasia Mizi, Ufuk Günesdogan, Björn Chapuy, Zuguang Gu, Albrecht Neesse, Uday Kishore, Philipp Ströbel, Elisabeth Hessmann, Stephan A. Hahn, Andreas Trumpp, Argyris Papantonis, Volker Ellenrieder und Shiv K. Singh. Nature Cancer 2021; 2 (11):5540-5554. doi: 10.1038/s43018-021-00258-w.
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