CP1: Translational platform for PDAC models and drug response validation
Um die mechanistischen, funktionellen und therapeutischen Konsequenzen von subtypspezifischen und subtypübergreifenden dynamischen Genomveränderungen bei PDAC zu untersuchen, stützt sich das Konsortium auf molekular charakterisierte, von Patienten abgeleitete PDAC-Modelle, die sich für umfassende Anwendungen eignen, die von detaillierten mechanistischen Studien bis hin zu präklinischen Medikamententests reichen. Zu diesem Zweck hat CP1 eine translationale PDAC-Modellplattform eingerichtet, die PDX-Modelle (Patient-Derived-Xenograft), PDX-abgeleitete primäre PDAC-Zellen (CDX) und PDO-Modelle (Patient-Derived-Organoid) zur gemeinsamen Nutzung innerhalb und außerhalb des KFO 5002 umfasst. PDAC-Modelle werden aus PDAC-Patienten generiert, die in das Molecular Pancreas Program (MolPAC) der UMG aufgenommen wurden, und spiegeln alle Krankheitsstadien wider. In Zusammenarbeit mit CP2 führen wir eine gründliche molekulare Charakterisierung der primären PDAC-Proben und der translationalen Modelle auf genomischer und Expressionsebene (Transkriptom und Immunhistochemie) durch. Darüber hinaus fungiert CP1 als Schnittstelle zwischen der KFO 5002 und dem molekularen Tumorboard (MTB) der UMG und profitiert von der MTB-Pipeline als zeitlich getrennte zweite Quelle für PDAC-Proben und -Modelle. Schließlich bietet CP1 eine in vitro PDAC-Modellplattform für die basale funktionelle Charakterisierung von PDO- und CDX-Modellen und die standardisierte und qualitätskontrollierte Bewertung des Ansprechens auf Medikamente (Kombinationen). CP1 beabsichtigt, die KFO 5002 bei der Erforschung der biologischen Bedeutung und der therapeutischen Konsequenzen von Genomdynamik wesentlich zu unterstützen und das translationale Potential der KFO 5002 Ergebnisse zu beschleunigen.
PIs:
Elisabeth Heßmann, Klinik für Gastroenterologie, gastrointestinale Onkologie und Endokrinologie
Matthias Dobbelstein, Institut für Molekulare Onkologie
Silke Kaulfuß & Prof. Dr. Bernd Wollnik, Institut für Humangenetik
Philipp Ströbel, Institut für Pathologie
Team:
Jennifer Appelhans (Ströbel Group)
Christin Kellner (Hessmann Group)
Waltraut Kopp (Hessmann Group)
Sercan Mercan (Ellenrieder Group)
Joana Oschwald (Hessmann Group)
Sebastian Schimkowiak (Dobbelstein Group)
Jovan Todorovic (Ströbel Group, GEROK position)
Lennart Versemann (Hessmann Group)
Chan Rong Lai (Schneider Group)
Claudia Hartmann (Schneider Group)
Bei Interesse an unseren translationalen PDAC Modellen kontaktieren Sie bitte elisabeth.hessmann(at)med.uni-goettingen.de
CP2: Biomedical Informatics Support Platform (BISP)
Die Biomedical Informatics Support Platform (BISP) von CP2 unterstützt die translationalen Forschungsbemühungen der KFO 5002 durch drei Schlüsselkomponenten:
1. Entwicklung einer Infrastruktur zur Rationalisierung der Verwaltung von klinischen und Forschungsdaten (U. Sax).
2. Implementierung modernster Sequenzierungsmethoden und fortschrittlicher Analysetechniken (G. Salinas).
3. Bereitstellung eines breiten Spektrums von Bioinformatik-Pipelines und fachlicher Anleitung, um eine effektive Datenanalyse und -integration zu ermöglichen (T. Beissbarth).
Diese Ziele werden durch die Umsetzung der folgenden Maßnahmen erreicht:
1. Ein SEEK-basiertes System, das Daten effizient verwaltet und allen KFO 5002-Mitgliedern zugänglich macht, sowie eine lokale cBioPortal-Plattform für die nahtlose Integration experimenteller und klinischer Daten.
2. Die Etablierung innovativer Einzelzell-Omics-Methoden, die speziell für PDAC-Proben entwickelt und optimiert wurden und die bisherige technische Beschränkungen überwunden und neue Wege für die PDAC-Forschung eröffnet haben.
3. Die Integration modernster Bioinformatiktechniken mit Schwerpunkt auf PDAC-Subtypisierung, Genomdynamik und genregulatorischen Netzwerken, die die Fähigkeiten der KFO 5002 erheblich verbessert und spannende Möglichkeiten für künftige Fortschritte eröffnet haben.
Unsere Forschung konzentriert sich auf die umfassende Charakterisierung der genomischen Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen primären PDAC-, PDO-, PDX- und CDX-Modellen. Dieser Schwerpunkt wird weiterhin auf der Integration funktioneller Daten aus translationalen PDAC-Modellen liegen, während wir gleichzeitig zentralisierte Plattformen und NGS-Methoden kontinuierlich pflegen und verfeinern. Wir engagieren uns auch dafür, neue Standards und Methoden für die Datengenerierung und integrative Datenanalyse zu setzen, einschließlich Beratung und Schulung für diese Plattformen.
Darüber hinaus entwickeln wir neue Sequenzierungsstrategien für die Einzelzell-Omik und erweitern Datenanalyse-Pipelines für genregulatorische Netzwerke und Genomdynamik. Im Rahmen unseres Ziels, die Ergebnisse der KFO 5002 in die klinische Praxis zu übertragen, liegt ein weiterer Schwerpunkt auf der Integration von experimentellen und klinischen Daten.
Daher erleichtert CP2 nicht nur die Zusammenarbeit innerhalb der Sonderforschungsbereiche und mit CP1, sondern ist auch für die erfolgreiche Umsetzung des Ziels der KFO 5002 von entscheidender Bedeutung: einer auf Genomdynamik basierende Stratifizierungstherapie.
PIs:
Tim Beißbarth, Institut für Medizinische Bioinformatik, UMG
Gabriela Salinas, NGS - Integrative Genomics Core Unit (NIG), UMG
Ulrich Sax, Institut für Medizinische Informatik, UMG
Team:
AG Sax:
Nils Beyer
Sophia Rheinländer
AG Beißbarth:
Karly Conrads
Martin Haubrock
Martin Stoves
AG Salinas:
Jaqueline Fink
Fabian Ludewig
Susanne Luthin
Weitere Informationen zur Translationalen Verbundforschung, zur medizinischen Bioinformatik und zur NGS - Integrative Genomics Core Unit (NIG) finden Sie auf den jeweiligen Webseiten.
Internal Links:
Fairdom SEEK
The central data management and storage platform of the KFO5002. All data files are uploaded here to make them findable for the members of the KFO, and accessible with a detailed roles and rights management.
URL: https://seek.kfo5002.umg.eu
Accessibility: UMG WissLan (VPN instructions: contact CP2)
Login: LDAP login (UMG Account without domain)
SharePoint
Collaboration platform where Microsoft Office files are edited simultaneously.
URL: Contact Elisabeth Hessmann and CP2 for access
Accessibility: Internet
Login: LDAP login (UMG account with domain, e.g. UMG\mustermann)
cBioPortal
Data query and analysis platform with harmonized data for every CRU patient integrated from diverse sources.
URL: https://cbioportal.kfo5002.umg.eu
Accessibility: UMG WissLan (VPN instructions: contact CP2)
Login: UMG Account without domain
PIs:
Tim Beißbarth, Abteilung für Bioinformatik, UMG
Gabriela Salinas, NGS - Integrative Genomics Core Unit (NIG), UMG
Ulrich Sax, Institut für Medizinische Infromatik, UMG
Mitarbeiter*innen:
Christian Bauer (AG Sax)
Nils Beyer (AG Sax)
Karly Conrads (AG Beißbarth)
Jaqueline Fink (AG Salinas)
Martin Haubrock (AG Beißbarth)
Fabian Ludewig (AG Salinas)
Susanne Luthin (AG Salinas)
Malte Sahrhage (AG Beißbarth)
Weitere Informationen zur Translationalen Verbundforschung, zum Department of Medical Bioinformatics und zur NGS - Integrative Genomics Core Unit (NIG) finden Sie auf den jeweiligen Webseiten.
Interne Links:
Fairdom SEEK
The central data management and storage platform of the KFO5002. All data files are uploaded here to make them findable for the members of the KFO, and accessible with a detailed roles and rights management.
URL: https://seek.kfo5002.umg.eu
Accessibility: UMG WissLan (VPN instructions: contact CP2)
Login: LDAP login (UMG Account without domain)
SharePoint
Collaboration platform where Microsoft Office files are edited simultaneously.
URL: Contact Elisabeth Hessmann and CP2 for access
Accessibility: Internet
Login: LDAP login (UMG account with domain, e.g. UMG\mustermann)
cBioPortal
Data query and analysis platform with harmonized data for every CRU patient integrated from diverse sources.
URL: cbioportal.kfo5002.umg.eu
Accessibility: UMG WissLan (VPN instructions: contact CP2)
Login: UMG Account without domain
SP1: Characterizing genome dynamics in ARID1A-deficient PDAC subtypes
38 % der PDAC sind durch Veränderungen in Genen gekennzeichnet, die für chromatinregulierende Proteine kodieren - insbesondere für Mitglieder der SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF)-Familie. Angesichts der weitverbreiteten Funktionsverlust-Mutationen verschiedener Untereinheiten des SWI/SNF-Komplexes bei einer Vielzahl bösartiger Erkrankungen werden die Mitglieder dieses Chromatin-Umstrukturierungskomplexes als zentrale Tumorsuppressoren bezeichnet. Das AT-rich Interactive Domain-containing protein 1A (ARID1A) ist die am häufigsten veränderte Untereinheit des SWI/SNF-Komplexes bei PDAC und wurde mit einem aggressiven PDAC-Phänotyp und einem schlechten Krankheitsverlauf in Verbindung gebracht. Bei anderen Tumorarten ist ein ARID1A-Mangel mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber PI3K/AKT-, ATR-, PARP-, HDAC- oder EZH2-Inhibition verbunden, so dass die Bewertung des ARID1A-Status eine vielversprechende Strategie zur Therapievorhersage bei der Krebsbehandlung darstellt. Die Frage, ob ein ARID1A-Mangel auch bestimmte therapeutische Schwachstellen bei PDAC vorhersagt, bleibt jedoch weitgehend ungeklärt. SP1 trägt dazu bei, diese Lücke zu schließen und nutzt die strukturellen und materialbasierten Ressourcen sowie die vielfältige wissenschaftliche Expertise der KFO 5002, um den mechanistischen Hintergrund und die funktionellen Implikationen der dynamischen Genomveränderungen zu erforschen, die insbesondere ARID1A-defiziente PDAC-Subtypen charakterisieren. Darüber hinaus untersuchen wir die therapeutischen Konsequenzen der für den ARID1A-Status spezifischen genomdynamischen Veränderungen und versuchen zu klären, ob und wie der ARID1A-Status bei der stratifikationsbasierten Therapie von PDAC berücksichtigt werden kann.
PI: Elisabeth Hessmann, Klinik für Gastroenterologie, gastrointestinale Onkologie und Endokrinologie, UMG
Team:
Jessica Spitalieri
Christin Kellner
Darina Kiriluk
Waltraut Kopp
Denise Schlösser
Maria Ulisse
Jiska Ziegler
Weitere Informationen zur AG Heßmann finden Sie hier.
SP2: Exploiting oncogenic transcription factor complexes in misp53 PDAC subtypes
Die ausgeprägte Aggressivität und Chemoresistenz des PDAC werden zu einem signifikanten Anteil durch die vielfältigen genomischen Veränderungen hervorgerufen, die während der Entstehung und Progression des PDAC akkumulieren. Mehr als 75% aller Pankreaskarzinome weisen genetische Veränderungen im Tumorsuppressorgen TP53 auf, wobei speziell missense TP53 Mutationen gehäuft in hochgradig metastasierenden Pankreaskarzinomen vorkommen. Ob und welche missense TP53 Mutationen zu einer schlechten Prognose und zu einem verminderten Therapieansprechen beitragen, ist nicht vollständig geklärt. SP2 untersucht daher die am häufigsten vorkommenden missense TP53 Mutationen im PDAC hinsichtlich ihrer funktionellen Konsequenzen im Pankreaskarzinom sowie deren spezifische Rolle in der stratifizierungsbasierten Therapie des PDAC.
PIs:
Ramona Schulz-Heddergott, Institut für Molekulare Onkologie, UMG
Shiv K. Singh, Klinik für Gastroentreologie, gastrointestinale Onkologie und Endokrinologie, UMG
Mitarbeiterinnen:
AG Schulz-Heddergott:
Jessica Grabowsksi
Juline Nehring
Kim-Lucia Schneider
AG Singh:
Dr. Lukas Klein
Rebecca Samuel
Xueyen Wu
Nehir Sahin
Jian Shi
Frederike Penz
Weitere Informationen zur Schulz-Heddergott Group und zur AG Singh finden Sie auf den jeweiligen Webseiten.
SP4: GSK3βhigh subtype-specific DNA repair mechanisms and resistance in PDAC
GSK3β ist eine multifunktionelle Serin/Threonin - Kinase, die aufgrund ihrer breiten Substratspezifität an zahlreichen zellulären Prozessen wie z.B. Glukosestoffwechsel, Proliferation und Stammzellidentität beteiligt ist. Änderungen in der Expression, Lokalisation und auch der Aktivität von GSK3β stehen im Zusammenhang mit unterschiedlichen Krankheitsbildern (z.B. Typ-2-Diabetes mellitus, Alzheimer und Krebs). Dabei kann GSK3β in Tumorerkrankungen je nach zellulärem und molekularem Kontext sowohl tumorsuppressive als auch onkogene Funktionen ausüben. Neben der bereits gut beschriebenen Funktion von GSK3β als Tumorsuppressor, gibt es eine Vielzahl von onkogenen Aktivitäten in unterschiedlichen epithelialen sowohl auch nichtepithelialen Malignitäten (wie z.B. Leukämie oder dem Glioblastom). Hierbei fördert die Aktivierung von GSK3β eine Vielzahl von Prozessen welche zum Tumorwachstum, Metastasierung, als auch zur Chemoresistenz führen. Insbesondere konnten unsere als auch andere Arbeitsgruppen, die wichtigen onkogenen Eigenschaften der GSK3β-Signalaktivierung im Pankreaskarzinom (PDAC) zeigen, wo sie insbesondere einen schlecht differenzierten und hochaggressiven Phänotyp begünstigt. Innerhalb von SP4 möchten wir die vielfachen Funktionen von GSK3β in PDAC besser verstehen, wobei der Fokus auf der Beteiligung an DNA-Reparaturmechanismen liegt. Dabei ist von zusätzlichem Interesse, wie verschiedene epigenetische Veränderungen dessen Wirkung beeinflussen und als Prädiktor für die Effizienz der GSK3β-Hemmung in der PDAC-Therapie dienen können. Die KFO5002 liefert mit ihren unterschiedlichen Modellen hierfür die nötige Plattform um im Präklinischen Kontext das Potential der GSK3β-Hemmung in der Stratifizierung von Patienten zu evaluieren.
PI: Volker Ellenrieder, Klinik für Gastroentreologie, gastrointestinale Onkologie und Endokrinologie, UMG
Team:
Aiko Bockelmann (AG Ellenrieder)
Madhubanui Dey (AG Ellenrieder)
Margo Dudek (AG Ellenrieder)
Pascal Hoffmeister (AG Ellenrieder)
Annalena Weber (AG Ellenrieder)
Weitere Informationen zur AG Ellenrieder finden Sie hier.
SP5: Metabolic impact on chromatin topology in subpopulation-derived PDAC organoids
Ein Merkmal sowohl der Tumorentstehung als auch des Fortschreitens von Krebs ist die metabolische Reprogrammierung von Krebszellen im Vergleich zu gesunden Zellen. Das Interesse an der Bekämpfung von metabolischen Krebsmerkmalen ist in letzter Zeit gestiegen. Insbesondere in Bezug auf das PDAC wurde festgestellt, dass die TCGA (The Cancer Genome Atlas)-Klassifizierung von PDACs gut mit bestimmten Stoffwechselzuständen übereinstimmt. PDAC-Tumoren des klassischen Suptyps beruhen hauptsächlich auf einem lipogenen Metabolismus, während die aggressiveren Plattenepithelialen/mesenchymalen PDACs überwiegend auf die Glykolyse zurückgreifen, wobei die beiden Subtypen auch bemerkenswerte Unterschiede in der Glukose- und Glutaminverwertung sowie in der Mitochondrienfunktion aufweisen. Diese Unterschiede deuten auf eine unterschiedliche Empfindlichkeit von PDACs gegenüber Inhibitoren hin, die auf Glykolyse, Glutaminstoffwechsel, Lipidsynthese oder Redoxbilanz abzielen. Diese Übereinstimmung zwischen PDAC-Subtypen und Stoffwechselzuständen wird noch relevanter, wenn man bedenkt, dass bestimmte Stoffwechselwege die globalen Methylierungs- und Acetylierungsniveaus von Chromatin direkt beeinflussen und somit zur dramatischen Dysregulation epigenetischer Profile in Tumoren beitragen können. Genau diesen Zusammenhang wird der SP5 untersuchen: Durch die Kombination von Studien zur räumlichen Genomorganisation, zur cis-Element Darstellung und zu Einzelzell Transkriptomanalysen in humanen PDAC-Organoiden wollen wir regulatorische Regelmechanismen aufdecken, die für therapeutische Interventionen zugänglich sind.
PIs:
Lena Conradi, Klinik für Allgemein, Viszeral- und Kinderchirurgie, UMG
Argyris Papantonis, Institut für Pathologie, UMG
Mitarbeiter:
AG Conradi:
Tiago De Oliveira
Birgit Jünemann
Henrik Spahn
Tobias Tacke
Sara Younes
Fabio Gätje
Alexandra Schmitt
Kelvin Lai
Theon R. Tesch
Teona Midelashvili
AG Papantonis:
Adi Mackay
Weitere Informationen zur AG Papantonis und zur AG Conradi finden Sie auf den jeweiligen Webseiten.
SP6: Causes and consequences of SMAD4- and TGFβ-regulated PDAC genome instability
Eine chromosomale Instabilität, die ganze Chromosomen betrifft (W-CIN) ist ein Hauptkennzeichen von Krebszellen. W-CIN ist definiert als eine erhöhte Rate an Chromosomen-Fehlverteilungen während der Mitose, die zu sich weiter entwickelnden Aneuploidien führt. Durch die kontinuierliche Veränderung der genetischen Ausstattung der Krebszellen kann W-CIN zur klonalen Evolution von Tumoren, zur Tumorprogression und zur Entwicklung von Therapie-Resistenzen beitragen. SP 6 fokussiert auf die Rolle von TGFβ Signalwegen, die für die Induktion von W-CIN in PDAC relevant sein könnten. Insbesondere verfolgen wir die Hypothese, dass bestimmte PDAC Subgruppen mit aktiven TGFβ Signalwegen und gleichzeitiger SMAD4 Defizienz für W-CIN prädisponiert sind und damit bevorzugt eine aggressive Tumorprogression und Therapie-Resistenzen zeigen. SP 6 hat das Ziel, erstmals PDAC Subtypen auf Basis von W-CIN und Aneuploidie zu definieren. Wir werden die mitotischen Defekte und die molekularen Mechanismen, die zu W-CIN beitragen, systematisch in PDAC Zelllinien und in PDAC PDX-Zellen analysieren. Durch experimentelle Modulationen von TGFβ Signalwegen wollen wir PDAC Zellsysteme etablieren, die eine Suppression von W-CIN ermöglichen. Dadurch kann gezielt die Rolle von TGFβ Signalwegen und von SMAD4 für die W-CIN Induktion, die Tumorprogression und für die Erzeugung von Therapieresistenzen untersucht werden.
PI: Holger Bastians, Institut für Molekulare Onkologie, Sektion Zelluläre Onkologie, UMG
Team:
Simran Kaur (AG Bastians)
Atmika Paul (AG Bastians)
Weitere Informationen zur Bastians Group finden Sie hier.
SP7: Exploiting subtype-specific HSP90 targeting for sensitization of PDAC cells towards platinum-based therapy
Neben der klassischen Chemotherapie wird der Einsatz von Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren (CDK) zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs intensiv untersucht. In unserem Projekt untersuchen wir die Wirksamkeit von Arzneimittelkombinationen, die solche Inhibitoren enthalten. Wir testen die Hypothese, dass Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase 4 (CDK4) PDAC-Zellen und -Tumoren in Synergie mit zusätzlichen Inhibitoren, die auf onkogene Signalwege oder Chromatin-Modifikatoren abzielen, eliminieren können. Diese Hypothese zielt auf eine Medikamentensynergie ab, ähnlich wie unsere Forschung während der ersten Förderperiode (Ewers et al., 2021). Sie basiert auf unseren früheren Erkenntnissen, dass die Depletion oder Inaktivierung von Signalkomponenten den durch CDK4-Inhibitoren verursachten Zellzyklusstillstand aufrechterhält. Mechanistisch gesehen wird der Zellzyklus durch die Hemmung von CDK4 angehalten. Unter den meisten Umständen ist dieser Stillstand nur vorübergehend. Durch die gleichzeitige Beeinträchtigung der onkogenen Signalübertragung wird jedoch eine weitere Vermehrung dauerhaft verhindert. Wir planen nun, die genetischen Besonderheiten der Tumorzellen zu untersuchen, die das Ausmaß dieser Medikamentensynergie bestimmen, indem wir PDAC-Zelllinien, patienteneigene Zellen und Organoide aus der KFO 5002-Kohorte vergleichen. In diesem Zusammenhang untersuchen wir auch das Transkriptom und genomweite Chromatinveränderungen. Insgesamt zielt das Projekt darauf ab, die PDAC-Therapie mit CDK4-Inhibitoren durch die Identifizierung von synergistischen Wirkstoffkombinationen zu verbessern.
PI: Matthias Dobbelstein, Institut für Molekulare Onkologie
Team:
Maj-Britt Paulsohn (AG Dobbelstein)
Weitere Informationen zum Institut für Molekulare Onkologie finden Sie hier.
SP8: Exploiting the Transcription Cycle to Tailor Rational-Based Combination Therapies for PDAC
Die hohe Versagensrate bei Krebsmedikamenten unterstreicht die Notwendigkeit, kontextspezifische Therapien zu entwickeln. Beim duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) haben cancer dependency scores katalytisch aktive Untereinheit der Proteinphosphatase 2A (PP2A) als spezifisches Ziel identifiziert. Eine erhöhte PP2A-Expression korreliert mit einer schlechteren Prognose und ist an metabolischen, entzündlichen und proliferativen Signalwegen beteiligt. Unter Verwendung eines klinisch getesteten PP2A-Inhibitors konnten wir zeigen, dass die Hemmung von PP2A die Regulierung der RNA-Polymerase II (RNA Pol II) stört, was zu einer CDK9-vermittelten Transkriptionsverlängerung und dem anschließenden Zelltod in mesenchymalen PDAC-Zellen führt. Um die molekularen Mechanismen der PP2A-Inhibitor-Empfindlichkeit weiter zu untersuchen, verfolgen wir einen multifaktoriellen Ansatz, der die pharmakologische Hemmung von PP2A mit genetischen Gain- und Loss-of-Function-Modellen kombiniert. Darüber hinaus analysieren wir den Einfluss der Glykolyse und entwickeln PP2Ai-basierte Kombinationstherapien.
PI: Günter Schneider, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie, UMG
Team:
Rong Chan Lai
Nicole Rjasanow
Atharva Naik
Ningjun Duan
Weitere Informationen zur AG Schneider finden Sie hier.
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