Konzept der KFO 5002

Charakterisierung und Targeting der Genomdynamik für eine Subtyp-spezifische Therapie des Pankreaskarzinoms

Die Behandlung des duktalen Pankreaskarzinoms (PDAC) zählt zu den größten Herausforderungen der modernen Krebsmedizin. Die Prognose ist mit einer 5-Jahres Überlebensrate von unter 8 Prozent weiterhin sehr schlecht und aktuellen Erhebungen zufolge wird das Pankreaskarzinom schon in wenigen Jahren die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache in westlichen Ländern darstellen. Hauptursachen für die infauste Prognose sind vor allem das aggressive Tumorwachstum und die ausgeprägte Resistenz gegenüber konventionellen Therapieansätzen. Beide Aspekte werden durch eine hochgradige molekulare Diversität bedingt, die sich in der Ausbildung verschiedener molekularer Subtypen widerspiegelt. Auf zellulärer Ebene werden diese Subtyp-spezifischen Eigenschaften des PDAC durch fehlgesteuerte, aber potentiell reversible Prozesse der Genomdynamik vermittelt. Die Charakterisierung Subtyp-abhängiger Veränderungen der Genomstabilität, Chromatinregulation und Transkription in der Tumorprogression und Therapieresistenz kann einen zentralen Beitrag zur Implementierung Stratifizierungs-basierter Behandlungskonzepte beim PDAC leisten.

PIs der KFO

Ziel dieser Klinischen Forschungsgruppe (KFO) ist die Charakterisierung der mechanistischen Grundlagen, der tumorbiologischen Konsequenzen und des therapeutischen Potenzials dieser Subtyp-spezifischen Veränderungen der Genomdynamik im PDAC. An der KFO 5002 sind 16 Projektleiter der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) mit komplementärer Expertise aus den Bereichen der PDAC Patientenversorgung, Grundlagenforschung sowie Bio- und Medizininformatik beteiligt. Die sieben eng verzahnten wissenschaftlichen Projekte (SP) der KFO werden durch zwei Zentralprojekte (CP) unterstützt, die präklinische Tumormodelle sowie Sequenzierungs- und biomedizininformatische Plattformen umfassen. Die KFO 5002 profitiert von den wissenschaftlichen und strukturellen Entwicklungen am Göttinger Campus und erhält über das interdisziplinäre Molekulare Pankreasprogramm (MolPAC) der UMG umfangreichen Zugriff auf Tumormaterial und klinische Daten von PDAC-Patienten.

Wir erwarten, dass die enge wissenschaftliche Zusammenarbeit in unserem multidisziplinären Forschungskonsortium nicht nur unser Verständnis der Subtyp-spezifischen Tumorbiologie und Therapieresistenz im PDAC erweitert, sondern darüber hinaus wesentlich zur Implementierung Stratifizierungs-basierter Behandlungskonzepte in der Therapie des PDAC beitragen wird.

Bilderklärung: Die sieben Teilprojekte (SP1-7) der KFO 5002 untersuchen den Mechanismus und die funktionelle Bedeutung Subtyp-spezifischer Veränderungen der Genomdynamik für die Progression und Therapie des PDAC. SP1-7 greifen dabei auf Subtyp-klasssifizierte translationale PDAC Modelle (Organoide, Patient-Derived-Xenograft (PDX) – Modelle und primäre PDAC Zellen) zurück, die von Zentralprojekt 1 (CP1) zur Verfügung gestellt werden. Die präklinischen Modelle generiert CP1 aus Tumormaterial resezierter PDAC Patienten, die im Molekularen Pankreasprogramm (MolPAC) der UMG eingeschlossen sind. Die Biomedical Supports Platform (BISP) von CP2 nimmt die Subtypen-Charakterisierung vor, generiert Plattformen für Datenspeicherung, -austausch und -integration und korreliert Daten der molekularen Subtypisierung und Ergebnisse von SP1-7 mit klinischen Parametern der MolPAC-Patienten. Auf Basis der Erkenntnisse, die aus den Forschungsaktivitäten von SP1-7 gewonnen werden, testet die in vitro Therapie Validierungsplattform von CP1 zentralisiert Subtypen-spezifisches Therapieansprechen. Die gemeinsamen wissenschaftlichen Aktivitäten der KFO 5002 haben es zum Ziel, das Targeting Subtypen-abhängiger Prozesse der Genomdynamik für eine personalisierte Therapie des PDAC zu evaluieren.

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