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UniversitätsKrebszentrum Göttingen

Konzept der KFO 5002

Charakterisierung und Targeting der Genomdynamik für eine Subtyp-spezifische Therapie des Pankreaskarzinoms

Abb. 1: Genomdynamikprozesse, welche die Biologie von PDAC und das Ansprechen auf die Therapie beeinflussen. Im Rahmen der wissenschaftlichen Projekte (SP1-SP8) untersuchen wir die mechanistischen Grundlagen der dynamischen Genomveränderungen und nutzen sie entweder als direkte therapeutische Ziele oder als Auslöser von therapeutischen Schwachstellen bei PDAC.

PDAC ist nach wie vor eine große Herausforderung für die Krebsmedizin und es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung besserer Behandlungsstrategien. Trotz erheblicher Forschungsanstrengungen weist PDAC immer noch die höchste Sterblichkeitsrate unter allen soliden Tumoren der Menschheit auf. Hauptursachen für den verheerenden Krankheitsverlauf sind die außergewöhnlich aggressive Tumorbiologie und die bemerkenswerte Resistenz gegen herkömmliche Antitumortherapien. Veränderungen in der Genomdynamik (Abb. 1), z. B. Defekte in der Genomstabilität, Replikation oder veränderte Chromatinregulation und Transkription, bestimmen maßgeblich die Biologie von PDAC und beeinträchtigen das Ansprechen auf die Therapie. Wir gehen davon aus, dass die Entschlüsselung der mechanistischen Grundlagen genomdynamischer Prozesse bei PDAC nicht nur wesentliche Einblicke in die PDAC-Biologie liefert, sondern auch den Weg für neue und verfeinerte therapeutische Ansätze in der PDAC-Behandlung ebnen könnte.

Abb. 2: Das Konsortium verwendet PDAC-Proben (aus dem MolPAC-Programm der UMG) zur Generierung von molekular und funktionell charakterisierten PDX-, PDO- und CDX-Modellen. Translationale PDAC-Modelle werden für die zentralisierte Arzneimittelprüfung und Phänotypisierung (CP1) und für mechanistische, funktionelle und therapeutische Studien in SP1-8. CP2 integriert die Ergebnisse der CRU5002 mit klinischen Daten von PDAC Spenderpatienten zu verschiedenen Zeitpunkten ihres Krankheitsverlaufs. Der prognostische und therapievorhersagende Wert der dynamischen Genomveränderungen soll für Therapieempfehlungen im MTB und zur weiteren Erforschung in IIT in Betracht gezogen werden.

Das Hauptziel des KFO 5002 ist es, die Mechanismen, die funktionelle Bedeutung und das therapeutische Potenzial der veränderten Genomdynamik bei PDAC zu definieren. Diese Initiative stützt sich auf die unterschiedliche und hochkomplementäre wissenschaftliche und methodische Expertise in der PDAC-Patientenversorgung, der Grundlagenforschung sowie der Bio- und Medizininformatik der 15 beteiligten Principal Investigators der Universitätsmedizin Göttingen (UMG). Die sieben stark vernetzten wissenschaftlichen Projekte (SP) dieser klinischen Forschungsgruppe werden direkt von zwei zentralen Projekten (CP) unterstützt, welche präklinische Tumormodelle sowie Plattformen für Sequenziertechnologien, Datenmanagement und biomedizinische Informatik bereitstellen. Darüber hinaus profitiert die KFO 5002 enorm von der expandierenden wissenschaftlichen und klinischen Infrastruktur am Göttingen Campus und hat uneingeschränkten Zugang zu einer großen Menge an Patiententumormaterial und entsprechenden klinischen Annotationen, die sie vom interdisziplinären Molecular Pancreatic Cancer Program (MolPAC) an der UMG erhält.

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