Konzept der KFO 5002
Charakterisierung und Targeting der Genomdynamik für eine Subtyp-spezifische Therapie des Pankreaskarzinoms
PDAC ist nach wie vor eine große Herausforderung für die Krebsmedizin und es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung besserer Behandlungsstrategien. Trotz erheblicher Forschungsanstrengungen weist PDAC immer noch die höchste Sterblichkeitsrate unter allen soliden Tumoren der Menschheit auf. Hauptursachen für den verheerenden Krankheitsverlauf sind die außergewöhnlich aggressive Tumorbiologie und die bemerkenswerte Resistenz gegen herkömmliche Antitumortherapien. Veränderungen in der Genomdynamik (Abb. 1), z. B. Defekte in der Genomstabilität, Replikation oder veränderte Chromatinregulation und Transkription, bestimmen maßgeblich die Biologie von PDAC und beeinträchtigen das Ansprechen auf die Therapie. Wir gehen davon aus, dass die Entschlüsselung der mechanistischen Grundlagen genomdynamischer Prozesse bei PDAC nicht nur wesentliche Einblicke in die PDAC-Biologie liefert, sondern auch den Weg für neue und verfeinerte therapeutische Ansätze in der PDAC-Behandlung ebnen könnte.
Das Hauptziel des KFO 5002 ist es, die Mechanismen, die funktionelle Bedeutung und das therapeutische Potenzial der veränderten Genomdynamik bei PDAC zu definieren. Diese Initiative stützt sich auf die unterschiedliche und hochkomplementäre wissenschaftliche und methodische Expertise in der PDAC-Patientenversorgung, der Grundlagenforschung sowie der Bio- und Medizininformatik der 15 beteiligten Principal Investigators der Universitätsmedizin Göttingen (UMG). Die sieben stark vernetzten wissenschaftlichen Projekte (SP) dieser klinischen Forschungsgruppe werden direkt von zwei zentralen Projekten (CP) unterstützt, welche präklinische Tumormodelle sowie Plattformen für Sequenziertechnologien, Datenmanagement und biomedizinische Informatik bereitstellen. Darüber hinaus profitiert die KFO 5002 enorm von der expandierenden wissenschaftlichen und klinischen Infrastruktur am Göttingen Campus und hat uneingeschränkten Zugang zu einer großen Menge an Patiententumormaterial und entsprechenden klinischen Annotationen, die sie vom interdisziplinären Molecular Pancreatic Cancer Program (MolPAC) an der UMG erhält.
Die wissenschaftlichen Projekte der KFO 5002 (SP1-8) untersuchen die mechanistischen und funktionellen Auswirkungen der Genomdynamik auf das Fortschreiten von PDAC und nutzen die dynamischen Prozesse des Genoms entweder als direkte Angriffspunkte oder als Auslöser für therapeutische Schwachstellen (Abb. 1). Die SPs erhalten molekular charakterisierte translationale PDAC-Modelle (Organoide, Patient-Derived-Xenograft (PDX)-Modelle und PDX-abgeleitete primäre PDAC-Zellen (CDX)) vom zentralen Projekt 1 (CP1). Darüber hinaus bietet CP1 eine Plattform für die in vitro Charakterisierung von PDAC-Modellen, die zentralisierte und standardisierte Ansätze für das Wirkstoffscreening und die funktionelle Charakterisierung von PDAC-Modellen umfasst (Abb. 2). Translationale PDAC-Modelle werden aus PDAC-Material generiert, das von PDAC-Patienten aller klinischen Stadien zur Verfügung gestellt wird, die in das Molecular Pancreas (MolPAC) Programm der UMG aufgenommen wurden. Dazu gehört auch Material, das im Rahmen des Molekularen Tumorboards (MTB) der UMG gewonnen wurde. Die Biomedical Supports Platform (BISP) des CP2 führt die molekulare Charakterisierung von translationalen PDAC-Modellen durch, schafft Plattformen für die Speicherung, den Austausch und die Integration von Daten und korreliert Krebsmodellierungsdaten sowie mechanistische und funktionelle Erkenntnisse aus den SPs mit klinischen Parametern der CRU 5002 Spenderpatienten. Mit unserem Konzept möchten wir die Grundlage für die Berücksichtigung des prognostischen und therapievorhersagenden Werts von dynamischen Genomveränderungen in den Therapieempfehlungen des MTB und für die Erforschung neuer therapeutischer Strategien bei IITs schaffen.
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