CP1: Translational platform for PDAC models and drug response validation

Zielsetzung des Zentralprojekts 1 (CP1) ist die Generierung und molekulare Charakterisierung präklinischer PDAC-Modelle, die allen Mitgliedern der Forschungsgruppe für translationale Studien zur Verfügung stehen. CP1 nutzt PDAC-Material von Patienten des Molekularen Pankreasprogramms (MolPAC) der UMG, um eine translationale Plattform aus Patient-Derived Xenograft (PDX)-, Organoid- und Primärzellmodellen zu etablieren. Für die molekulare Subtypisierung von PDAC-Primärgewebe und -Modellen kombinieren wir RNA-seq-basierte Transkriptomanalysen mit Multigen-Panel-Sequenzierung und immunhistochemischen Studien. 

Darüber hinaus etabliert CP1 eine in vitro Therapievalidierungsplattform für die zentrale und standardisierte Testung Subtypen-spezifischer Vulnerabilitäten im PDAC. Wir erhoffen uns von der Plattform nicht nur Evidenz bezüglich vielversprechender und Subtypen-abhängiger Behandlungskombinationen, die in SP1-7 untersucht werden können. Die in vitro Plattform dient zudem der Vorbereitung einer klinischen Studie, die in der 2. Förderphase der KFO 5002 die Effizienz des Targetings von Genomdynamikalterationen für die Subtypen-spezifischen Therapie des PDAC untersuchen soll.

PIs:
Elisabeth Heßmann, Klinik für Gastroenterologie, gastrointestinale Onkologie und Endokrinologie
Matthias Dobbelstein, Institut für Molekulare Onkologie
Jochen Gaedcke, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie
Silke Kaulfuß & Prof. Dr. Bernd Wollnik, Institut für Humangenetik
Philipp Ströbel, Institut für Pathologie

Team:

Jennifer Appelhans (Institut für Pathologie)
Christin Kellner (AG Heßmann)
Waltraut Kopp (AG Heßmann)
Sercan Mercan (AG Ellenrieder)

Weitere Informationen über die AG Heßmann, das Institut für Molekulare Onkologie und das Institut für Humangenetik finden Sie auf den jeweiligen Webseiten.

SP1: Characterizing genome dynamics in ARID1A-deficient PDAC subtypes

In 38 Prozent aller Pankreaskarzinome (PDAC) finden sich genetische Veränderungen Chromatin-regulierender Proteine. Dies betrifft vor allem Untereinheiten des SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF)-Multiproteinkomplexes. Aufgrund der hohen Frequenz inaktivierender Mutationen des Chromatin Remodeling Komplexes in diversen Tumorentitäten gelten Mitglieder des SWI/SNF-Komplexes als wichtige Tumorsuppressorgene. AT-rich Interactive Domain-containing protein 1A (ARID1A) ist die am häufigsten mutierte Untereinheit des SWI/SNF Komplexes im PDAC. Der Verlust der ARID1A Expression im PDAC geht mit einem aggressiven Tumorphänotyp und einer schlechten Prognose einher. Darüber hinaus hat der ARID1A-Status in vielen Tumorentitäten Therapie-prädiktive Bedeutung und deutet auf eine erhöhte Tumorvulnerabilität gegenüber PI3K/AKT-, ATR-, PARP- HDAC- oder EZH2-Inhibition hin. Dahingegen ist die Bedeutung des ARID1A-Status für die Therapie des Pankreaskarzinoms allerdings weitestgehend unbekannt. Die Zielsetzung von SP1 ist es, unter Nutzung der strukturellen Ressourcen, der Modelle und der breiten wissenschaftlichen Expertise der KFO 5002 die Mechanismen und die funktionelle Bedeutung von Veränderungen der Genomdynamik in ARID1A-defizienten PDAC Subtypen zu verstehen. Weiterhin evaluieren wir das therapeutische Potential der Inhibition dieser Genomdynamikveränderungen im ARID1A-defizienten PDAC und eruieren somit die Bedeutung des ARID1A-Status in der Stratifizierungs-basierten Therapie des Pankreaskarzinoms. 

PI: Elisabeth Heßmann, Klinik für Gastroenterologie, gastrointestinale Onkologie und Endokrinologie, UMG
Mitarbeiterinnen:

Elisabeth Klingberg (AG Heßmann)
Marie Knak (AG Heßmann)
Charlotte Sigg (AG Heßmann)
Maria Ulisse (AG Heßmann)
Theresa Waßmann (AG Heßmann)
Zhe Zhang (AG Heßmann)

Weitere Informationen zur AG Heßmann finden Sie hier.

SP3: Epigenetic regulation and therapeutic targeting of PDAC subtypes with aberrant drug metabolism

Das duktale Pankreaskarzinom (PDAC) ist durch eine ausgeprägte Resistenz gegenüber herkömmlichen Chemotherapien charakterisiert. Trotz intensiver klinischer und präklinischer Forschungsaktivitäten sind die Mechanismen der Therapieresistenz weitgehend unbekannt. Insbesondere die Diskrepanz zwischen dem guten Therapieansprechen von Medikamenten in Tumorzelllinien, und dem häufig fast völlig fehlenden Ansprechen in Patienten ist charakteristisch für das Pankreaskarzinom. Zum Beispiel tötet das Chemotherapeutikum Gemzitabin sehr effektiv Pankreaskarzinomzelllinien ab, hat bei Patienten jedoch keine lebensverlängernde Wirkung. Möglicherweise spielen hier wichtige Enzyme wie NT5C1A und CDA eine Rolle, die für den Abbau von Krebsmedikamenten wie Gemcitabin verantwortlich sind und von Tumorzellen stark exprimiert werden. Diese Enzyme sind wahrscheinlich in bestimmten Subgruppen von Patienten besonders stark exprimiert und könnten daher als therapeutische Zielstruktur dienen. Experimentelle Daten aus unserer Arbeitsgruppe haben uns zu der Hypothese geführt, dass diese Enzyme durch epigenetische Mechanismen reguliert werden und mit bestimmten bereits definierten molekularen Subgruppen des Pankreaskarzinoms korrelieren. Die Kenntnis dieser Mechanismen könnte zur gezielten therapeutischen Manipulation in Kombination mit ausgewählten Krebsmedikamenten beitragen. In SP3 analysieren wir gemeinsam im Verbund der KFO5002 diese epigenetische Mechanismen der Therapieresistenz im Pankreaskarzinom und evaluieren innovative Kombinationstherapien in verschiedenen in vitro und in vivo Therapieplattformen.

PI: Albrecht Neeße, Klinik für Gastroentreologie, gastrointestinale Onkologie und Endokrinologie, UMG

Team:
Christoph Ammer-Herrmenau (AG Neeße)
Cathleen Heuer (AG Neeße)
Catharina Lingens (AG Neeße)
Nina Pfisterer (AG Neeße)
Charlotte Ratei (AG Neeße)
Areej Sahbaz  (AG Neeße)

Weitere Informationen zur AG Neeße finden Sie hier.

SP5: Metabolic impact on chromatin topology in subpopulation-derived PDAC organoids

Ein Merkmal sowohl der Tumorentstehung als auch des Fortschreitens von Krebs ist die metabolische Reprogrammierung von Krebszellen im Vergleich zu gesunden Zellen. Das Interesse an der Bekämpfung von metabolischen Krebsmerkmalen ist in letzter Zeit gestiegen. Insbesondere in Bezug auf das PDAC wurde festgestellt, dass die TCGA (The Cancer Genome Atlas)-Klassifizierung von PDACs gut mit bestimmten Stoffwechselzuständen übereinstimmt. PDAC-Tumoren des klassischen Suptyps beruhen hauptsächlich auf einem lipogenen Metabolismus, während die aggressiveren Plattenepithelialen/mesenchymalen PDACs überwiegend auf die Glykolyse zurückgreifen, wobei die beiden Subtypen auch bemerkenswerte Unterschiede in der Glukose- und Glutaminverwertung sowie in der Mitochondrienfunktion aufweisen. Diese Unterschiede deuten auf eine unterschiedliche Empfindlichkeit von PDACs gegenüber Inhibitoren hin, die auf Glykolyse, Glutaminstoffwechsel, Lipidsynthese oder Redoxbilanz abzielen. Diese Übereinstimmung zwischen PDAC-Subtypen und Stoffwechselzuständen wird noch relevanter, wenn man bedenkt, dass bestimmte Stoffwechselwege die globalen Methylierungs- und Acetylierungsniveaus von Chromatin direkt beeinflussen und somit zur dramatischen Dysregulation epigenetischer Profile in Tumoren beitragen können. Genau diesen Zusammenhang wird der SP5 untersuchen: Durch die Kombination von Studien zur räumlichen Genomorganisation, zur cis-Element Darstellung und zu Einzelzell Transkriptomanalysen in humanen PDAC-Organoiden wollen wir regulatorische Regelmechanismen aufdecken, die für therapeutische Interventionen zugänglich sind.

PIs:
Lena Conradi, Klinik für Allgemein, Viszeral- und Kinderchirurgie, UMG
Argyris Papantonis, Institut für Pathologie, UMG

Mitarbeiter:

Adi Mackay (AG Papantonis)
Tiago De Oliveira (AG Conradi)
Birgit Jünemann (AG Conradi)
Henrik Spahn (AG Conradi)
Tobias Tacke (AG Conradi)
Sara Younes (AG Conradi)
Fabio Gätje (AG Conradi)
Alexandra Schmitt (AG Conradi)
Kelvin Lai (AG Conradi)
Theon R. Tesch (AG Conradi)
Teona Midelashvili (AG Conradi)

Weitere Informationen zur AG Papantonis und zur AG Conradi finden Sie auf den jeweiligen Webseiten.

SP7: Exploiting subtype-specific HSP90 targeting for sensitization of PDAC cells towards platinum-based therapy

Neben der klassischen Chemotherapie wird der Einsatz von Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren (CDK) zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs intensiv untersucht. In unserem Projekt untersuchen wir die Wirksamkeit von Arzneimittelkombinationen, die solche Inhibitoren enthalten. Wir testen die Hypothese, dass Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase 4 (CDK4) PDAC-Zellen und -Tumoren in Synergie mit zusätzlichen Inhibitoren, die auf onkogene Signalwege oder Chromatin-Modifikatoren abzielen, eliminieren können. Diese Hypothese zielt auf eine Medikamentensynergie ab, ähnlich wie unsere Forschung während der ersten Förderperiode (Ewers et al., 2021). Sie basiert auf unseren früheren Erkenntnissen, dass die Depletion oder Inaktivierung von Signalkomponenten den durch CDK4-Inhibitoren verursachten Zellzyklusstillstand aufrechterhält. Mechanistisch gesehen wird der Zellzyklus durch die Hemmung von CDK4 angehalten. Unter den meisten Umständen ist dieser Stillstand nur vorübergehend. Durch die gleichzeitige Beeinträchtigung der onkogenen Signalübertragung wird jedoch eine weitere Vermehrung dauerhaft verhindert. Wir planen nun, die genetischen Besonderheiten der Tumorzellen zu untersuchen, die das Ausmaß dieser Medikamentensynergie bestimmen, indem wir PDAC-Zelllinien, patienteneigene Zellen und Organoide aus der KFO 5002-Kohorte vergleichen. In diesem Zusammenhang untersuchen wir auch das Transkriptom und genomweite Chromatinveränderungen. Insgesamt zielt das Projekt darauf ab, die PDAC-Therapie mit CDK4-Inhibitoren durch die Identifizierung von synergistischen Wirkstoffkombinationen zu verbessern.

PI: Matthias Dobbelstein, Institut für Molekulare Onkologie 

Team:

Maj-Britt Paulsohn (AG Dobbelstein)

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